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研究发现托法替布等抗风湿药能抑制HIV传播


中国科技网  发布于:2018-01-04


  艾控联盟2018年1月4日报 根据新的研究,一类已经FDA批准用于类风湿性关节炎的抗炎药物可以“清除”艾滋病毒感染者感染的免疫细胞库。

  研究人员从HIV感染者培养细胞时发现,tofacitinib(托法替布)和ruxolitinib可阻断感染细胞的病毒产生,防止传播给周围细胞,并使病毒储存池腐烂。结果今天在PLOS病原体出版。

托法替布

  凯斯西储大学医学院病理学教授、该研究的资深作者,艾滋病研究蛋白质组学和系统生物学核心中心联合主任Richard F. Fasenmyer免疫病学教授Rafick-PierreSékaly博士说:“艾滋病毒治疗的主要障碍之一就是储库。 “这些病毒是非常少量的免疫细胞,它们将病毒整合到基因组中,这些细胞由于免疫系统完全检测不到,因为病毒处于休眠状态,但是一旦停止治疗,病毒就会重新激活。如果用Jak抑制剂治疗,可以杀死这些储库细胞。”

  这项新的研究包括37名艾滋病病毒感染者,但用抗逆转录病毒药物控制病毒。他们的残留储库的大小 - 艾滋病毒整合到其DNA中的细胞数量 - 与细胞中Jak酶的活性相关联。研究表明,阻断Jak酶实际上可能会造成HIV病毒库枯竭。实验室实验证实,Jak抑制剂阻止HIV传播到附近的健康细胞。

  Jak抑制剂阻断在某些疾病(包括自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎)中失调的关键促炎性细胞因子。在阻断这些炎性细胞因子的过程中,Jak抑制剂将炎症状态恢复到在没有炎性疾病的个体中观察到的“正常”水平。

  Sékaly对艾滋病毒储存持久性的基础研究使他成为埃默里研究人员的天然合作者,他拥有小分子Jak抑制剂的专业知识。该研究共同通讯作者是Raymond F. Schinazi博士,DSc,Frances Winship Walters教授,埃默里大学生化药理学实验室主任。 Schinazi还是埃默里大学艾滋病研究中心艾滋病治疗科学工作组的主任。该研究的三位第一作者之一,Christina Gavegnano博士是Schinazi博士小组的助理教授。 Schinazi和Gavegnano先前报道了Jak抑制剂在人免疫细胞中表现出抗病毒效力,而ruxolitinib可以改善小鼠模型中与HIV相关的脑炎。

  研究人员希望他们的合作研究能够为Jak抑制剂治疗艾滋病毒感染者提供新的批准指示。 Schinazi说:“我们的研究结果强烈表明,使用Jak抑制剂监测和抑制炎症不仅会对HIV病毒进行全身性的感染有影响,还会对病毒隐藏的中枢神经系统产生影响。”

  Jak抑制剂在研究中的一个关键安全特征是它们不是全局免疫抑制剂,而是免疫调节剂。 Sékaly说:“我们的研究结果显示了Jak抑制剂不会阻止储库细胞对新的感染作出反应。”

  PLOS病原体文件显示,Jak抑制剂不会阻断对HIV的功能性免疫应答或正常的免疫细胞功能。这些发现反映了人类收集的数据,其中Jak抑制剂未报告全局免疫抑制。这种作用机制是独特的,因为药物对HIV感染的细胞有明显的特异性,不同于用于移植的全球性免疫抑制剂,其钝化了所有的活化并导致功能免疫性降低。

  由于Jak在HIV感染的细胞中过度活跃,Jak抑制剂能够特异性靶向细胞中的炎性细胞因子,使得它们活化并“附着”附近的细胞。 HIV需要细胞活化才能有效复制。用Jak抑制剂阻断艾滋病毒感染细胞中的关键炎性细胞因子创造了一个环境,病毒根本无法复制,因为它无法正确激活细胞。独特的作用机制使得Jak抑制剂能够阻断病毒在感染细胞中的复制,减少储库细胞(Bcl-2等关键标志物下调)的寿命,并阻断病毒库的扩张。

  研究结果加强了进行中的艾滋病临床试验组(ACTG)2a期多点试验的理由,以评估鲁索替尼在HIV感染者中的安全性,耐受性和有效性。 Gavegnano说:“我们正在严格评估Jak抑制剂对预防根除细胞、动物模型和人类艾滋病毒的关键事件的影响。 “我们也在仔细地监测安全性,从各个角度对这些药物进行评估是非常重要的,以确保我们能够提供安全有效的治疗方法,我们的数据为研究Jak抑制剂HIV的适应症提供了理论依据。 期待了解阻断HIV感染细胞中的残余炎症如何影响治疗的最终目标。”

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